كشف علماء من «مركز الأميرة ماكسيما لأورام الأطفال» ومعهد «هوبريخت» في هولندا عن رؤى علمية جديدة حول سمات سرطان الكبد الليفي (FLC)، وهو نوع نادر من سرطان الكبد في مرحلة الطفولة.
وقد تساعد النتائج التي توصلوا إليها، والتي نُشرت اليوم (الأربعاء) بمجلة «Nature Communications»، بتطوير علاجات دوائية جديدة في المستقبل. حيث سمحت الأعضاء المصغرة ونظام «المقص الجزيئي» (CRISPR-Cas9) للباحثين بفهم بيولوجيا الورم والعواقب البيولوجية لتغيرات الحمض النووي المختلفة بشكل أفضل. كما كشفت أيضًا عن «خلية منشأ» محتملة لأحد أنواع أورام FLC.
وسرطان الجلد الفيبرولير (FLC) هو نوع من سرطان الكبد، يصيب في الغالب المراهقين والشباب. فيصيب واحدا من كل 5 ملايين شخص سنويًا، ويمكن بالتأكيد تسمية سرطان الخلايا الليفية بأنه نادر. وأن معدل البقاء على قيد الحياة لا يزال منخفضًا. ومن أجل تغيير هذا، هناك حاجة ماسة لأشكال جديدة من العلاج.

نماذج أورجانيويد بشرية جديدة

شاركت الدكتورة بينيديتا أرتيجياني قائدة المجموعة البحثية بمركز الأميرة ماكسيما لأورام الأطفال، والدكتورة دليلة هندريكس الباحثة بمعهد هوبريخت بقيادة دراسة جديدة حول سرطان الخلايا الليفية باستخدام التقنيات المبتكرة. إذ سمح هذا للباحثين بفهم النتائج البيولوجية المختلفة للطفرات المختلفة الموجودة في FLC ودراسة بيولوجيا الأورام بشكل أفضل.
وهذه المعلومات الجديدة ضرورية لفهم سبب ظهور الأورام، ولتحديد الأهداف المحتملة لعلاجات أفضل للمرض، وفق ما تقول أرتيجياني، التي توضح «استخدمنا عضيات كبد بشرية صحية لكبد صغير نمت في المختبر، ففي بحثنا. طورنا سلسلة من الكائنات العضوية، مع تغيرات مختلفة في الحمض النووي والطفرات، والتي كانت مرتبطة سابقًا بـ FLC. قمنا بتغيير الجينات خلفية العضويات باستخدام تقنية تعديل الحمض النووي CRISPR-Cas9، والتي تعمل كمقص جزيئي. ونظرًا لندرتها، لا يتوفر الكثير من أنسجة الورم للبحث. وبفضل هذه التقنية تمكنا من دراسة هذا النوع من الورم»، حسب ما ذكر موقع «ميديكال إكسبريس» الطبي المتخصص.

الطفرات الجينية المختلفة تكمن وراء درجات مختلفة من العدوانية

وقامت أرتيجياني وهندريكس ببناء نماذج عضويات الكبد عن طريق تعديل بروتين كيناز A (PKA) باستخدام CRISPR-Cas9 .PKA (بروتين إشارة معقد قادر على تشغيل البروتينات الأخرى أو إيقاف تشغيلها). إذ يتكون «مفتاح البروتين» هذا من وحدات مختلفة، كل منها مشفر بواسطة جين مختلف. ويبدو أن تغيير وظيفة الوحدات المختلفة من خلال التغييرات الجينية أمر بالغ الأهمية لبداية FLC.
وفي هذا الاطار، احتوت العضيات على ما يسمى بجين الاندماج المتحور «DNAJB1-PRKACA». فغالبًا ما يوجد هذا التغيير في الحمض النووي بأورام FLC.
وتوضح هندريكس «عند إعادة بناء هذه الطفرة في العضيات، رأينا أنها بالفعل قادرة على عكس سمات متعددة للأورام التي نراها في مرضى FLC. ومع ذلك، تسببت هذه الطفرة المفردة في تأثير خفيف نوعًا ما على السلوك الخلوي والجزيئي الكلي من خلايا الكبد. لقد تغير الوضع تمامًا عندما أدخلوا مجموعة أخرى من تغييرات الحمض النووي». حيث وجدت أيضًا بمرضى FLC وفق أرتيجياني؛ التي تشير الى ان «هذه الخلفية الثانية لا تحتوي فقط على طفرة بأحد جينات PKA ، PRKAR2A، ولكن أيضًا في جين إضافي يسمى BAP1. وفي هذه الحالة، قدمت العضويات ميزات نموذجية للسرطان العدواني. وهذا ينبئ أن FLC جيني مختلف الخلفيات يؤدي لدرجات مختلفة من عدوانية الورم. وبجانب ذلك، فإن تأثير التحويل المعزز بشكل كبير الناجم عن تغييرات الحمض النووي BAP1 و PRKAR2A يسمح للخلايا بالتكيف مع البيئات المختلفة. وربما يفسر هذا النمو غير المنضبط للخلايا أثناء تكوين ورم FLC».
وخلص الباحثون إلى أنه على الرغم من أن الطفرات في جينات PKA ضرورية، إلا أنها قد لا تكون كافية لتطوير FLC.
وفي هذا تقول هندريكس «ان هذه النتائج تفتح إمكانية البحث عن عوامل أخرى تحدث جنبًا إلى جنب مع طفرات PKA في أورام FLC. ويمكن استغلال ذلك في العلاجات المستقبلية المحتملة لهذا النوع من سرطان الأطفال».

الكشف عن خلية المنشأ بسرطان الخلايا الليفية

لتكون قادرًا على تطوير علاجات جديدة، من الضروري أيضًا فهم بيولوجيا السرطان نفسه. حيث تتمثل إحدى الخطوات الأولى في فهم نوع الخلية التي ينشأ منها السرطان؛ تسمى «خلية المنشأ». وقد يكون فهم أهمية أخطاء الجينات المحددة في بدء FLC والخلية الأصلية أمرًا حاسمًا لفهم كيف يمكن أن يتصرف الورم لاحقًا.
ومع ذلك، أثناء الدراسة، تبين أن هذا صعب بشكل خاص على FLC؛ حيث ان «السبب الرئيسي هو أن هذه الأورام تقدم سمات كل من خلايا الكبد وخلايا الأقنية، وهما أهم خليتين في الكبد. وقد أظهرت عضوياتنا أن تعاون PRKAR2A و BAP1 حوّل خلايا الكبد السليمة في الأصل إلى خلية أقنية، مع زيادة جذعية سرطانية لميزات الخلية»، حسب أرتجياني؛ التي تؤكد «ان هذا التحول من نوع خلية إلى نوع آخر يسمى التمايز التبادلي ظاهرة مثيرة للاهتمام بشكل خاص يمكن أن تحدث في أورام مختلفة تجعل تحديد الخلية الأصلية أمرًا صعبًا بشكل خاص. ومع ذلك، باستخدام نماذجنا، تمكنا من الكشف عن خلايا الكبد على أنها خلية منشأ محتملة».
وفي الإجمال تعزز هذه الدراسة بشكل كبير فهم FLC وتمهد الطريق لمزيد من البحث حول كيفية علاج هذا النوع من السرطان النادر بشكل أفضل. إذ يمكن أن تؤدي الأفكار المتعمقة في العيوب الوراثية إلى علاجات جديدة للأطفال المصابين بهذا المرض. وفهم أهمية أخطاء جينية معينة في بدء FLC مستقبلا يمكن أن يساعد أيضًا في فهم عدم تجانس الورم والاستجابة بين المرضى بشكل أفضل.