أشارت دراسة جديدة نشرت نتائجها مجلة «Nature Communications» من مركز «روجل» للسرطان بجامعة ميشيغان الأميركية إلى أن مثبطات مستقبلات الأندروجين يمكن أن تعيد تشكيل كيفية عمل أورام البروستاتا، وفي بعض الحالات تجعلها أكثر عدوانية، وذلك وفق ما ذكر موقع «ميديكال إكسبريس» الطبي المتخصص.
وتشير الأبحاث إلى أن علاج سرطان البروستاتا شائع الاستخدام يعيد أسلاك محرك أورام البروستاتا في ثلاث من أصل 21 حالة درسها جوشي ألومكال وفريقه تغير التعبير الجيني لأورام البروستاتا بعد تلقي «إنزالوتاميد» ولم يعد لديه مستقبلات الأندروجين.
وتم استخدام أدوية مثل «إنزالوتاميد» التي تثبط هرمونات الذكورة من تنشيط مستقبلات الأندروجين لعلاج سرطان البروستاتا المتقدم لأكثر من عقد من الزمان.
وعلى الرغم من نجاح هذه الأدوية في معظم الحالات، إلا أنها قد تتوقف عن العمل في النهاية، ولكن هناك فهم محدود لكيفية حدوث هذا التغيير.
وتعمل هرمونات الذكورة كوقود، حيث تقوم بتشغيل مستقبلات الأندروجين التي تعمل كمحرك لخلايا سرطان البروستاتا.
وعلى مدار الثمانين عامًا الماضية، ركز علاج المرضى الذين يعانون من سرطان البروستاتا المتقدم على التدخل في مستويات الهرمون هذه (يتم ذلك الآن عادةً من خلال جرعات خفض الهرمونات وأدوية مثل إنزالوتاميد). وفي النهاية، تطور جميع الأورام تقريبًا حلولاً بديلة وتهرب من العلاج. وفي معظم الحالات تظل الأورام معتمدة على هرمونات الذكورة لتعزيز نموها. لكن لا تزال الأمثلة الأخرى لمقاومة العلاج غير مفهومة.
ويوضح الدكتور جوشي ألومكال أستاذ طب الأسرة وطب الأورام والطب الباطني الذي قاد فريق الدراسة بالتعاون مع مختبر Zheng Xia بمعهد «نايت» للسرطان بجامعة أوريغون للصحة والعلوم، وكذلك الدكتور توماس ويستبروك زميل أمراض الدم والأورام المؤلف الأول المشارك للدراسة انه «بمجرد توقف إنزالوتاميد عن العمل، هناك خيارات محدودة. لا نعرف كيف أو لماذا تصبح معظم الأورام مقاومة؟!».
وأراد ألومكال أن يفهم ما كان موجودًا بهذه الأورام في البداية وما حدث بعد أن بدأت الأورام في النمو بعلاج إنزالوتاميد. لذا قام هو وزملاؤه بتجنيد المرضى لدراسة طولية للحصول على خزعات النقائل قبل العلاج بالإنزالوتاميد وفي الوقت الذي أصبح فيه الورم مقاومًا للعلاج. جمع فريقه خزعات متسلسلة من 21 مريضًا، ما مكنهم من فهم الحلول البديلة للورم من كل مريض.
ويبن ألومكال أن هذه هي أكبر مجموعة من الخزعات النقيلية المتطابقة قبل وبعد إنزالوتاميد «لفهم مقاومة الأدوية. غالبًا ما يجمع الباحثون عينات من بعض المرضى قبل العلاج ومن مجموعة مختلفة من المرضى الذين تكون أورامهم مقاومة للعلاج. ومع ذلك، فإن هذا النهج أقل دقة نظرًا لاحتمال وجود اختلافات كبيرة أخرى بين هؤلاء المرضى».
وقد قدمت طريقة أخذ العينات المتسلسلة لألومكال صورة أوضح بكثير لكيفية ظهور مقاومة الإنزالوتاميد؛ فعندما قارنوا العينة الأساسية بعينة التقدم من نفس المريض، لم تظهر معظم الأورام أي تغييرات كبيرة في التعبير الجيني. وفق ألومكال، الذي يؤكد «أن برنامج التعبير الجيني للورم قبل العلاج بدا مشابهًا جدًا في التقدم أثناء تناول إنزالوتاميد، إنه أمر رائع للغاية. إنه يتحدث عن مدى قدرة معظم الأورام على التكيف والحفاظ على محرك مستقبلات الأندروجين على الرغم من العلاج بالإنزالوتاميد».
لكن هذه لم تكن المفاجأة الوحيدة؛ ففي ثلاث حالات من أصل 21 حالة، لاحظ ألومكال وفريقه تحولًا عميقًا في الأسلاك – أو برنامج التعبير الجيني – للأورام، قائلا «كنا نعلم أن الأورام في بعض الأحيان تصبح مستقلة عن الوقود ولم تعد تعتمد على مستقبلات الأندروجين. وبدلاً من ذلك تقوم هذه الأورام بتشغيل برنامج التعبير الجيني الأكثر شيوعًا في الخلايا العصبية بدلاً من خلايا البروستاتا، وتتحول إلى شكل عدواني يسمى سرطان البروستاتا العصبي».
لكن ألومكال وجد أنه في 15 في المائة من الحالات، أصبحت الأورام أيضًا مستقلة عن الوقود لسبب آخر، فقد «تم توصيل هذه الأورام بطريقة فريدة وكانت أكثر اتساقًا مع نوع فرعي من سرطان البروستاتا يسمى سرطان البروستاتا السلبي المزدوج، ما يعني أن الأورام لم تعد تمتلك مستقبلات الأندروجين كمحرك. لكنها أيضًا لم تصبح سرطان البروستاتا العصبي الصماوي».
فاستخدم ألومكال المركبات لوصف هذا التغيير «في البداية، جميع أورام البروستاتا تقريبًا تستهلك كميات كبيرة من الغازات؛ تعتمد بشكل كبير على الوقود وتدعمها مستقبلات الأندروجين كمحرك. وعند معالجتها بالعلاجات الهرمونية، تظل معظم الأورام معتمدة على الوقود ولكنها تصبح أكثر كفاءة في استهلاك الوقود وقادرة على الانتقال لمسافات أبعد مع كمية أقل من الوقود، لقد أظهر عملنا أن غالبية الأورام (حتى بعد تلقي إنزالوتاميد) تظل معتمدة على الوقود بشكل كبير، ما يشير إلى أن الاستمرار في استهداف مستقبلات الأندروجين يمكن أن يحدث فرقًا هائلاً في هذه الأورام».
كما وجد ألومكال أن ثلاثة أورام تحولت إلى سرطان البروستاتا المزدوج السلبي (على غرار السيارة الكهربائية). مبينا «تم استبدال محرك البنزين بمجموعة متميزة تمامًا من الآلات التي سمحت للأورام بالنمو والبقاء على قيد الحياة. كانت طفرات الحمض النووي الموجودة في خزعات خط الأساس والتقدم من هذه الأورام المحولة هي نفسها، ما يشير بقوة إلى أن إنزالوتاميد أعاد توصيل محرك الورم الأصلي المعتمد على الوقود ليصبح مستقلاً عن الوقود عند تقدم المرض. إنه تحول مثير».
وعلى الرغم من أن أورام خط الأساس بدت متشابهة تحت المجهر ، إلا أن فريق ألومكال حدد جينات معينة تم التعبير عنها بشكل كبير في تلك التي أصبحت في النهاية سرطان البروستاتا السلبي المزدوج.
وتشير هذه النتيجة إلى أن بعض الأورام توجد في حالة هجينة وتعتمد في البداية على الوقود ولكنها معرضة لخطر التحول إلى سرطان البروستاتا المزدوج السلبي المستقل عن الوقود أثناء العلاج بالإنزالوتاميد.
ويحذر ألومكال أن نتائج طريقة أخذ العينات المتسلسلة تشير إلى أن إنزالوتاميد يتسبب في تكيف الأورام بشكل كبير في بعض الحالات. مشيرا الى ان الفريق لديه المزيد من العمل. ومع ذلك، فإن حقيقة أن الحمض النووي يبدو متشابهًا في المحولات تشير بقوة إلى أن إنزالوتاميد يعيد برمجة الأورام «لدينا المزيد من العمل الذي يتعين علينا القيام به، ولكن قد يكون من الممكن مسبقًا تحديد المرضى الأكثر عرضة لخطر أن يصبح ورمهم مستقلاً عن الوقود بعد العلاج بعقاقير مثل انزالوتاميد».